Les voies de recherches sur les maladies hémorragiques rares

De la recherche fondamentale, où les chercheurs posent des hypothèses pour aboutir à des concepts, à la recherche translationnelle où ces concepts sont appliqués à la maladie, jusqu’à la recherche clinique où de nouveaux médicaments sont testés chez l’homme (essais cliniques), après une phase de recherche préclinique qui vise à les étudier chez l’animal (souris et/ou gros animal), les étapes sont multiples.

Les principaux axes de recherche actuellement à l’étude visent à agir sur les limites des traitements présentés ci-dessus.

Recherches sur l’amélioration des propriétés des produits existants

Amélioration de l’activité coagulante des facteurs de coagulation : dans ce but, les chercheurs modifient légèrement la structure des facteurs de coagulation en introduisant par exemple des mutations, tout en veillant à ne pas entrainer d’altérations de leurs propriétés thérapeutiques.

Allongement de la durée de vie des facteurs de coagulation : de nombreuses
études de recherche fondamentale ont été entreprises pour tenter de prolonger la durée de vie des facteurs de coagulation injectés.
La stratégie employée est d’associer ou de fusionner le facteur de coagulation à une
autre protéine (albumine*, fragment d’une immunoglobuline*) ou à une molécule* chimique éliminée lentement par l’organisme. On obtient alors des facteurs de coagulation dont l’élimination est plus lente que celle du facteur naturel, prolongeant ainsi leur activité dans l’organisme.
Aujourd’hui, ces nouveaux facteurs de coagulation à activité prolongée sont en essais cliniques. Les premiers essais sont prometteurs pour l’hémophilie B. La durée de vie du facteur IX a été multipliée de 3 à 5 fois. Ainsi, pour ces malades, d’une injection tous les deux jours, les traitements pourraient se résumer à une injection tous les 6 à 10 jours.
Par contre, actuellement, les résultats sont décevants pour l’hémophilie A où l’activité du FVIII est augmentée seulement de 1,5 à 1,7 fois. Les recherches fondamentales
doivent donc être poursuivies pour améliorer la durée de vie de ce facteur.

Développement d’un facteur Willebrand recombinant : les patients atteints de maladie de Willebrand sont traités jusqu’à présent par du facteur Willebrand issu du sang. Des essais sont menés afin de valider l’efficacité d’un facteur Willebrand recombinant, c’est-à-dire issu du génie génétique.

Trouver des nouveaux modes d’administration : la possibilité d’administrer les facteurs de coagulation autrement que par injection intraveineuse est à l’étude. Mais, après les premiers essais d’administration sous-cutanée, les résultats ne sont pour l’instant pas à la hauteur des attentes.

Nouvelles stratégies de recherche

Un des grands défis des voies de recherche actuelle est de réduire les risques d’apparition d’inhibiteurs chez les patients hémophiles. Les chercheurs tentent de comprendre pourquoi ces inhibiteurs apparaissent chez certains malades et comment ils neutralisent l’action des facteurs de coagulation injectés. Une dizaine de groupes dans le monde travaillent sur ce sujet pour trouver des réponses thérapeutiques.
Un autre objectif de recherche est de développer de nouveaux médicaments pour traiter les personnes atteintes d’hémophilie développant des inhibiteurs car les produits de substitution proposés actuellement ne sont pas satisfaisants, notamment parce qu’ils sont éliminés de l’organisme en quelques heures (2 à 4 h).
Les chercheurs ont donc imaginé des stratégies nouvelles. Elles visent toutes à « court-circuiter » l’absence du FVIII ou du FIX chez l’hémophile, dans la chaîne de la coagulation.

Action sur les protéines en aval de l’anomalie (facteurs viii et iX) dans la coagulation : deux équipes indépendantes ont pris pour cible le facteur X. Les chercheurs ont réussi à le modifier pour le rendre capable d’être activé en FXa en quantité suffisante pour permettre la phase ultime de la coagulation et la génération d’un caillot, sans avoir besoin de facteurs VIII et IX.

Inactivation des inhibiteurs de la coagulation : la coagulation est un équilibre entre l’action d’agents pro-coagulants (agissant comme un accélérateur) et anticoagulants (agissant comme un frein). Il a été montré qu’en limitant l’action d’inhibiteurs naturels de la coagulation sanguine (comme l’inhibiteur du facteur tissulaire), on pouvait restaurer une coagulation normale dans le sang de personnes atteintes d’hémophilie.

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Recherches visant à aller vers la guérison

La thérapie génique est peut-être la voie de recherche la plus appropriée pour guérir l’hémophilie. Il s’agit d’introduire une copie saine du gène dans les cellules du patient afin d’apporter au malade, de façon durable, voire définitive, le facteur manquant. Même si des difficultés techniques entravent le passage du concept vers la thérapie, d’énormes progrès ont été réalisés dans ce domaine.
Un laboratoire a publié dans une revue scientifique fin 2011, un travail très prometteur sur la thérapie génique de l’hémophilie B. En introduisant le gène du facteur IX chez les hémophilies B et en utilisant comme vecteur un virus (AAV), cette équipe a obtenu, après une seule injection, une expression de facteur IX à un taux maintenu entre 5 à 10% pendant un an sur 6 patients. Les essais cliniques se poursuivent et des études sont actuellement en cours pour appliquer cette approche à la thérapie génique de l’hémophilie A.
D’autres méthodes sont à l’étude comme la chirurgie du gène (pour le réparer) ou l’utilisation de cellules souches modifiées génétiquement, mais ces recherches n’en sont qu’à leurs débuts.

La recherche clinique

De nombreux essais cliniques* sont actuellement en cours. Ils sont réalisés sur l’être humain, toujours sur des personnes volontaires, malades ou non, dans le respect de la personne et de l’intégrité de chaque individu. Les essais les plus avancés (phase III) portent essentiellement sur les nouvelles protéines recombinantes avec une meilleure activité coagulante que les produits actuels, mais surtout les facteurs de coagulation à durée de vie prolongée pour les FVIII, FIX et FVIIa.
Un essai de phase III en cours porte sur l’utilisation de facteur Willebrand recombinant en remplacement du facteur dérivé du sang. Enfin dans le domaine de la thérapie génique, les essais cliniques sont actuellement en phase I, essentiellement pour l’hémophilie B.
L’ensemble des essais cliniques sur les maladies hémorragiques est présenté de façon détaillée dans un document ci-dessous intitulé « Etat des lieux de la recherche sur les maladies hémorragiques rares ». Téléchargez également la brochure "Guide patient : Participer à un essai clinique"

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Etat des lieux de la recherche

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Guide patient : Participer à un essai clinique

Mise en ligne le 18 juillet 2017 par Admin

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